“三匹のおっさん”は夜回り中、記憶喪失の女性・栗子（瀬戸朝香）を発見する。精神的ショックで過去を忘れてしまったとみられ、心配した三匹はしばらくキヨ（北大路欣也）の家で暮らすよう提案する。そんな中、町内では、カリスマ社長・峰岸美鈴（真飛聖）が「女性の社会進出」を掲げる化粧品販売会社「LADY DO」が“フレンズ”と呼ばれる販売員を募集し始める。商品を気に入った登美子（藤田弓子）と貴子（西田尚美）はフレンズとして働き始める。しかし、過熱する営業競争に、登美子は自腹で売上を伸ばそうと銀行で10万円を下ろす。
しかし、ひったくり犯にバッグを盗まれてしまう。三匹はひったくり犯を捕まえようと作戦を開始。一方、記憶が戻らない栗子が芳江（中田喜子）と銀座に出かけたまま行方不明となって...。さらにキヨは「LADY DO」の社屋に睨みをきかせている女性・桑原菊枝（室井滋）から事情を聴き、会社の思わぬ実態を知ることになる。弁護士の徳井一馬（寺脇康文）が仲裁に入るが？！“三匹のおっさん”が、時代のテーマ「女性の社会進出」を利用する悪党たちを痛快に成敗する今回のストーリー。「LADY DO」の思惑とは？謎の記憶喪失の女・栗子の正体とは？
社会人になったホテル勤務の早苗と、旅行会社勤務の祐希が初の共同プロジェクトに取り組み、そこにひと役買うのが、今回の出演が決まったかりゆし58。一体どんな形で登場するのか？
出演が決まった前川真悟（かりゆし58）は、「今や我が家の正月の風物詩となった『三匹のおっさん』、新年を迎える前から楽しみにしています。そんな中、今回はなんとバンドで出演させて頂ける事になりました。しかも、メンバー全員が人生初のドラマ出演。平成の結びに貴重な体験をさせて頂き大感謝です！『三匹のおっさん リターンズ』是非ともお楽しみに」と呼び掛けている。
