番組には、YouTuberのはじめしゃちょーと、お笑い芸人の渡辺直美、シンガー・ソングライターのさだまさし、R-1ぐらんぷり2020王者・野田クリスタルが出演する。今回がさんまと初共演となるはじめしゃちょーは、渡辺直美に合流する形で登場。27歳になって結婚欲が出てきたと心境の変化を語るが、今は彼女がいないという。さんまが好きな女性有名人を聞くと、名前を出すのを極度に怖がられ......。その後、出てきた予想外の名前に、さんまも思わず「ウソっ！」と叫んでしまう。果たして、その有名人とは？
また、3年ぶりの出演となった渡辺は、さんまとの食事会のとき、LINE交換したエピソードを披露。さんまから届くLINEの文章にはある特徴が。「めちゃくちゃ怖い！圧が強い！」と、さんまがLINEでもスゴイことを暴露する。そのLINEの内容とは一体？！
14年ぶりに番組出演したさだまさしは、名曲「雨やどり」をいまだに口ずさむというさんまの言葉にご機嫌な様子。そんな中、さんまがドラマ「北の国から」主題歌のモノマネを出来ると伝えると、さだは「やりましょう！」とギターを手に取る。明石家さんまとさだまさしによる激レアコラボが実現、と思いきや、まさかの展開に。
エンディングには『R-1ぐらんぷり2020』で優勝した野田クリスタルが登場。さんまと初共演の野田は、自作ゲームネタでR-1チャンピオンに登りつめた持ち味を活かし、憧れのさんまのゲームを作って殴り込み。新作ゲーム「さんまの大冒険」をプレイしたさんまは、そのシュールな内容に大爆笑しながら「これ作れるのか、スゴイな！」と太鼓判。なお、番組で登場するゲームは放送終了後から期間限定で無料で楽しめる予定。
『さんまのまんま35周年SP』（フジテレビ系）は、6月19日21時から放送。
