高校生・斉木楠雄（神谷浩史）は超能力者。テレパシー、サイコキネシス、透視、予知、瞬間移動、千里眼など、何でも自由自在。誰もがうらやむ最強の能力は、実は本人にとっては災難を呼ぶ不幸の元凶。それ故、人前では超能力を封印し、目立たず人と関わらずをモットーにひっそり暮らしていた。しかし何故だか彼の周りには、いつも個性的な人間（生き物）が集まって、次から次へと嵐のように災難が降りかかる。
すでに解禁されている場面写真には、おなじみとなった斉木の仲間たちが一気に登場。ミステリアスバカなクラスメイト・燃堂力（小野大輔）や、誰もが認める中二病の海藤瞬（島崎信長）、出会った男性を必ず「おっふ！？」させる完璧美少女・照橋心美（茅野愛衣）などの姿が確認できる。
なお、今回のΨ始動編では、「斉木楠雄のΨ難」と同じ原作者である麻生周一によるギャグマンガ『ぼくのわたしの勇者学』とのコラボも展開。『ぼくのわたしの勇者学』は今作が初の映像化。伝説の勇者であり教師の鋼野剣と、生徒である火野木望、宗村まさゆきが登場する。
Netflixオリジナルアニメシリーズ『斉木楠雄のΨ難 Ψ始動編』は、12月30日より全世界独占配信スタート。
